CAR-T免疫细胞治疗是国际前沿的肿瘤治疗方向，全称是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor Modified T cells，即“CAR-T”)，其作用原理是利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，激发或增强机体的免疫功能，从而达到控制疾病的治疗方法1。CAR-T免疫细胞治疗目前被认为是最有希望治愈癌症的治疗方法之一。
作为人类攻克肿瘤的新希望，CAR-T免疫细胞治疗企业一直受到资本市场的青睐。近年来，永泰生物（2020年7月香港联交所上市）、药明巨诺（2020年11月香港联交所上市）、科济药业（2021年6月上市）、传奇生物（2020年6月纳斯达克上市）、亘喜生物（2021年1月纳斯达克上市）等公司已经完成了首次公开发行股票并成功在境外上市。
根据梳理，已在境外上市的CAR-T免疫细胞治疗企业中，鉴于对《外商投资准入特别管理措施（负面清单）》（2021年版，以下简称“《负面清单》”）的不同理解，因此存在采用搭建VIE结构和采用外资控股或参股的结构实现境外上市两种模式。此外，在未上市的CAR-T免疫细胞治疗企业中，也存在纯内资结构(即全部直接或间接股东均为内资)并申报境内上市的情形2。
企业在选择上市地以及股权架构形态时，之所以存在境外上市和境内上市、VIE协议控制架构和外资控股或参股的架构的选择，主要源于早期对于CAR-T免疫细胞治疗监管规则的空白。由于《负面清单》的出台机关国家发展和改革委员会和商务部一直以来并没有明确“基因诊断与治疗技术”的具体范围和内容，因此，过往实践中，企业和中介机构等各方对《负面清单》中“禁止投资人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”的不同解读导致了企业上市过程中不同的路径选择。
国家药品监督管理局是国内基因诊断与治疗以及免疫细胞治疗产品的重要行业主管部门，前期，由于CAR-T细胞治疗业务兴起不久，相关技术和监管存在一定空白，但随着2021年、2022年国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“CDE”）先后出台了一系列CAR-T免疫细胞以及基因诊断与治疗相关的指导原则，上述原则目前已经成为监管机构监管和定义CAR-T免疫细胞治疗产品的重要参考。
根据CDE于2021年11月出台的《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》3，该原则将CAR-T免疫细胞治疗与基因修饰联系在一起，认可了其具有基因治疗产品的特性。
根据CDE于2021年11月出台的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》4和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》5，以上两项原则也明确了CAR-T细胞治疗产品属于离体基因修饰细胞治疗产品的范畴。
尽管国家药品监督管理局药品审评中心出台的上述指导原则不属于法律、法规、规范性文件范畴，不具备强制性，但以上原则仍可作为监管机构监管和定义免疫细胞治疗产品的重要参考。也即是说，监管机构可能据此倾向性认为CAR-T细胞治疗业务涉及基因诊断与治疗技术，属于 “人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”属于禁止类业务。因此，根据我国现行外资准入政策，外国投资者不得投资CAR-T免疫细胞治疗业务。
在监管机构倾向认为CAR-T免疫细胞治疗业务涉及基因诊断治疗技术，属于《负面清单》所述外资禁止类业务的前提下，CAR-T免疫细胞治疗企业在上市路径选择上就存在以下几种选择：
一是CAR-T免疫细胞治疗企业在满足境内上市财务标准和相关要求的前提下，可参照恒润达生模式于境内申报上市。考虑到创新生物制品药物研发技术要求高、开发难度大、研发周期长且成本高昂的行业特点，目前，科创板和创业板均允许符合一定要求的未盈利企业申报上市。
二是根据《负面清单》第六条的相关规定，在经国家有关主管部门审核同意，且满足境外投资者不得参与企业经营管理，其持股比例等符合《负面清单》第六条以及其他相关法律法规的要求后，CAR-T免疫细胞治疗企业可以实现境外直接上市（根据商务部在其官网公众留言板块答复，以及国家发展和改革委在其新闻发布会上均提到，《负面清单》第六条的适用范围仅限于从事负面清单禁止投资领域业务的境内企业到境外直接上市。因此，上述第六条并不直接适用于搭建VIE架构的CAR-T免疫细胞治疗企业境外间接上市。）
此外，鉴于将CAR-T免疫细胞治疗认定为外商禁止类业务的前提下，过往案例中，大多数境外上市的CAR-T免疫细胞治疗企业也选择搭建VIE协议控制架构。而过去证监会等监管部门也对采取VIE协议控制架构赴境外上市的CAR-T免疫细胞治疗企业采取总体默许的弱监管态度。
但是，2023年2月7日，证监会发布了《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》（以下简称为“《管理试行办法》”）和5项配套指引等境外上市备案管理相关制度规则（以上统称为“境外上市新规”），境外上市新规将自2023年3月31日起实施。境外上市新规首次对搭建VIE协议控制架构企业境外上市的申报、备案等相关事宜进行了规定，从而将境外间接上市的VIE架构纳入监管体系中。在新的监管环境下，未来CAR-T免疫细胞治疗企业是否还能通过搭建VIE协议控制架构实现境外上市也成为市场关注和讨论的焦点。
2、专项法律意见
拟搭建VIE协议控制架构实现境外上市的CAR-T免疫细胞治疗企业，其境内律师还应就以下方面进行核查说明：境外投资者参与发行人经营管理情况，例如派出董事等；是否存在境内法律、行政法规和有关规定明确不得采用协议或合约安排控制业务、牌照、资质等的情形；VIE主体是否属于外商投资安全审查范围，是否涉及外商投资限制或禁止领域。
4、主管部门意见
根据《管理试行办法》的规定，在备案过程中，发行人可能存在《管理试行办法》第八条规定情形的，中国证监会可以征求国务院有关主管部门意见。第八条即不得境外发行上市的情形，其中涉及行业主管部门判断的，包括法律、行政法规或者国家有关规定明确禁止上市融资的，以及经国务院有关主管部门依法审查认定境外发行上市可能危害国家安全的情形。
此外，证监会负责人在《证监会有关部门负责人答记者问》中也表示，“对于VIE架构企业境外上市，备案管理将坚持市场化、法治化原则，加强监管协同。证监会将征求有关主管部门意见，对满足合规要求的VIE架构企业境外上市予以备案”。
(四)我们的建议
我们理解，现阶段如果CAR-T免疫细胞治疗企业拟搭建VIE架构境外上市，将面临监管层面合规认定的考验。即便发行人在与证监会和行业主管部门沟通后，取得其对VIE架构合规性的认可，但可能前期的沟通时间会比较长、沟通成本也会比较大，可能会耽误企业的整体上市进程。
考虑到生物医药企业前期研发投入大、成本高昂的特点，一般企业申报上市前都会经历几轮融资，而投资人通常也会在投资协议中约定上市时间、回购等特殊条件，而企业一旦无法按照时间表完成上市，则可能面临错失市场机遇、投资人要求回购等风险。
因此，我们建议，现阶段CAR-T免疫细胞企业在选择上市路径时，应谨慎选择搭建VIE协议控制架构境外上市。
此外，我们也期望行业主管部门未来能够进一步细化《负面清单》各项监管措施的具体内容。针对“人体干细胞、基因诊断与治疗技术开发和应用”项目可以进一步细化和明确具体何种类型的人体干细胞、基因诊断与治疗项目是外资绝对禁止且不允许搭建VIE架构；而除绝对禁止的项目外，其他项目是否可以在附加限制性条件的情况下（比如限制外资持股比例；明确外方不得委派董事、不得参与经营；明确人类遗传信息不得出境；确保国家安全领域合法合规等），以及在特定的领域内（比如CAR-T等）可以采用VIE架构。
注释：
1.《免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》，2021年2月，国家药品监督管理局药品评审中心
2.参见：恒润达生招股说明书(申报稿)，该公司于2022年10月23日向上交所科创板递交上市申报材料，是科创板受理的首家以CAR-T免疫细胞治疗产品为主营业务的企业。
3.《嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》：“嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor， CAR)-T细胞(CAR-T)是指通过基因修饰技术，将病毒等载体导入自体或异体T细胞，从而表达由抗原识别结构域、铰链区、跨膜区、共刺激信号激活区等组成的嵌合抗原受体（ CAR）而形成的一种可以识别某种特定抗原的T细胞。CAR-T输注到患者体内后，可与肿瘤细胞表面特异性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶等直接杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤的目的。”
4.《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》：“基因治疗产品通过转导的遗传物质的转录或翻译而发挥作用，一般包括：核酸(例如质粒、RNA)、表达特定基因的基因修饰微生物（例如病毒、细菌、真菌）、离体基因修饰的人类细胞，以及体内编辑宿主基因组(通过或未通过特定的转录/翻译)的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物(例如溶瘤病毒产品)。”
5.《基因修饰细胞治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》：“基因修饰细胞治疗产品是指经过基因修饰(如调节、修复、替换、添加或删除等)以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品，如基因修饰的免疫细胞(如T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等)和基因修饰的干细胞(如造血干细胞、多能诱导干细胞等)等。”“鉴于基因修饰细胞的产品种类繁多、各有特点，除上述一般技术要求外，还应基于产品的特性进行相应的特殊考虑。本指导原则列举了以下三种情形的特殊考虑：CAR或TCR修饰的免疫细胞、诱导多能干细胞来源的细胞产品、采用基因编辑技术制备的细胞产品。”
赵廷凯律师、何艳玲律师对本文亦有贡献。
